Введение в QT/QTc исследования

Материал из ECG.su.

Методология клинических исследований для оценки безопасности новых лекарственных препаратов и химических субстанций

Документ основан на обзорной статье Methodological considerations in the design of trials for safety assessment of new drugs and chemical entities Cornel Pater, Hannover, Germany Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine 2005, 6:1 doi:10.1186/1468-6708-6-1

Оглавление

1. Введение
2. Врожденный синдром удлиненного интервала QT
3. The pathophysiology of the TdP
4. Current regulatory recommendations. Objectives and Scope
5. Study design – Methodological Considerations
6. Timing of ECG recordings
7. Risk assessment as related to prolonged QT/QTc interval
8. Conclusions
9. Competing interests
10. References

Введение

Регуляторные органы начали уделять повышенное внимание интервалу QT с конца 80-х годов.

Повышение к требованиям безопасности было вызвано неоднократными сообщениями о развитии torsade де pointes (TdP) и других нарушений ритма у пациентов, принимавших антигистаминные препараты (Terfenadine) [1].

Измерения электрокардиограмм, проводимые кардиологами во время разработки (как утверждается, с использованием техники eyeball/calliper), не обнаружили зависимого от препарата удлинения интервала QT. Представленные ложно-негативные результаты, привели к развитию ряда серьезных побочных явлений, и устранению Терфенадина с рынка США [2].

Кроме того, в начале 90-х годов, предпринимались попытки снижения внезапной сердечной смерти с применением новых антиаритмических препаратов. В клиническом исследовании CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) было показано, что определенная степень подавления аритмий сопровождалась проаритмогенным эффектом, выраженным в 3-х кратном увеличении летальности в группе пациентов, получавших Энкаинид (Encainide) и Флекаинид (Flecainide) [3].

В последние годы возросла информированность о потенциальной опасности медикаментозного пролонгирования интервала QT и последующего увеличения риска злокачественных аритмий. В связи с этим нормативные требования к кратко- и долгосрочной безопасности новых химических субстанций стали более жесткими. Например, после исследования CAST, FDA изменила свои рекомендации относительно антиаритмических препаратов и выдвинула требования доказательств того, что новый препарат как минимум не вызывает дополнительных летальных исходов.

Первое нормативное Руководство к клинической оценке интервала QT/QTc в контексте разработки новых лекарств было издано в 1997 года по инициативе Комитета по патентованным медицинским препаратам (Committee for Proprietary Medicinal Products CPMP) [4]. Совсем недавно FDA выпустила свой 4-й проект документа по данному вопросу, с указанием конкретных проблем безопасности, связанных с удлинением QT/QTc [5].

1. Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy ES: Torsade de pointes occurring in association with terfenadine use. JAMA 1990, 264:2788-2790. [Monahan-1990]
2. Honig PK, Wortham DC, Zamani K: Terfenadine-ketokonazole interaction: Pharmacokinetic and electrocardiographic consequences. JAMA 1993, 269:1513-1518. [Honig-1993]
3. Echt DS, Liebson PR, Mitchel B: Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 1992, 324:781-788. [Echt-1992]
4. Committee for Proprietary Medicinal Products: Points to Consider: The Assessment of the Potential for QT Interval Prolongation by Non-Cardiovascular Medicinal Products. The European Agency for Evaluation of Medicinal Products 1997. [EMEA-1997]
5. The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs FDA --- Draft 4 (June 10, 2004) [FDA-2004]